Największe badanie genetyczne choroby Alzheimera do tej pory zidentyfikowało 127 miejsc genów związanych z tą chorobą, z czego 48 jest nowych. Badanie wskazuje również kilka genów, które mogłyby być priorytetowe jako cele leków oraz rodzaje komórek związane z wyższym genetycznym ryzykiem wystąpienia choroby.
„To ekscytujący czas dla genetyki Alzheimera” – mówi Rudolph Tanzi z Massachusetts General Hospital, który dostarczył dowodów na pierwszy gen związany z Alzheimera, APP, w 1987 roku.
Choroba Alzheimera, najczęstsza przyczyna demencji, jest silnie uwarunkowana genetycznie, jak pokazują badania bliźniacze, gdzie genetyka może odpowiadać za około 60-80 procent ryzyka danej osoby. Wiele genów odgrywa rolę, głównym z nich jest APOE. Dziedziczenie jednej kopii wariantu tego genu, znanego jako APOE4, zwiększa ryzyko rozwoju Alzheimera nawet dwukrotnie lub potrójnie w porównaniu z osobą bez tego wariantu, a posiadanie kopii APOE4 od obu rodziców może zwiększyć ryzyko dwunastokrotnie.
Jednak zdrowie i styl życia również odgrywają dużą rolę, a nawet osoby zdające się być genetycznie przeznaczone do rozwoju choroby Alzheimera czasami jej unikają. „Są ludzie, którzy posiadają te dwa warianty ryzyka i nigdy nie rozwijają Alzheimera” – mówi Danielle Posthuma z Uniwersytetu Wolnego w Amsterdamie.
Aby lepiej zrozumieć genetykę, ona i jej koledzy zanalizowali dane genomowe prawie 110 000 osób zdiagnozowanych z Alzheimerem, a także około 74 000 osób, których przynajmniej jeden z rodziców cierpiał na tę chorobę, ale było zbyt młodych, aby sami ją rozwinąć. Porównali to z danymi około 2,6 miliona osób bez Alzheimera, aby zlokalizować aktywność genetyczną silniejszą w tej chorobie.
Rezultatem było zidentyfikowanie 127 genów związanych z Alzheimerem, z których 48 wcześniej nie było powiązanych z tą chorobą.
Te nowo zidentyfikowane geny dają wskazówki na temat mechanizmów choroby Alzheimera, które są wciąż słabo zrozumiane. Choroba charakteryzuje się nieprawidłowym nagromadzeniem białek amyloidu-beta i tau w mózgu. Komórki odpornościowe, w tym typ nazywany mikroglia, również migrują na to obszar, początkowo pomagając w usunięciu nagromadzeń białek, ale prowadząc do stanu zapalnego w miarę postępu choroby.
Zespół Posthumy zaobserwował, że warianty ryzyka Alzheimera mogą prowadzić do zwiększonej ekspresji genów mikroglii i zmniejszonej ekspresji genów neuronalnych, co pasuje do wcześniejszych raportów o zapaleniu i zmniejszonej funkcji neuronalnej w Alzheimera.
„Podczas gdy cztery pierwsze odkryte geny związane z Alzheimerem wskazywały na odkładanie amyloidu-beta, nadal wiele implikuje amyloid, ale większość nowych genów wskazuje na rolę odporności i neuroinflamację” – mówi Tanzi.
Zespół zidentyfikował trzy rodzaje neuronów, które wykazują słabszą ekspresję genów u osób z wariantami genów związanymi z Alzheimerem w porównaniu z innymi wariantami. „To jedne z pierwszych neuronów, które znikają w mózgu osób z Alzheimerem” – mówi Posthuma, choć nie można powiedzieć, czy zniknięcie to jest przyczyną czy skutkiem Alzheimera.
Posthuma i jej koledzy wskazują pięć potencjalnych celów leków wśród nowo wyznaczonych genów. Trzy z nich znane są z zaangażowania w odpowiedź immunologiczną.
„Być może powinniśmy myśleć bardziej o lekach, które celują w układ immunologiczny, a nie tylko w antyamyloid, gdzie większość finansowania było skierowana wcześniej” – mówi Shea Andrews z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco.
Pozostałe dwa cele to UBE2V1 i SPATA2, które wydają się być istotne dla wielu stanów zwyrodnieniowych układu nerwowego.
Andres uważa, że będzie potrzebne podejście wielolekowe do leczenia Alzheimera, gdzie niektóre leki celują w amyloid, inne w tau, a inne w układ odpornościowy, łącznie z odpowiednimi wyborami stylu życia, aby zapobiec zmniejszeniu funkcji poznawczych.
„Ta praca pokazuje, że ryzyko choroby Alzheimera jest złożone i nie jest zaangażowana jedna biologia ani rodzaj komórek” – mówi Rebecca Sims z Uniwersytetu w Cardiff w Wielkiej Brytanii. „Sugeruje to również, że musimy korzystać z bardziej zaawansowanych modeli, takich jak współkultury [wzrost kilku rodzajów komórek razem w laboratorium] lub organoidy, aby zbadać interakcje komórkowe w procesie choroby.”
Ok. 90 procent osób objętych badaniem miało pochodzenie europejskie, ale badanie obejmuje wieloetniczny design, co jest krokiem w kierunku badań reprezentatywnych dla szerokiego zakresu dziedzictwa – mówi Sims.
Testy genetyczne mają obecnie ograniczoną zdolność przewidywania ryzyka Alzheimera, ale badania takie jak to mogą sprawić, że staną się bardziej przydatne. Ulepszone testy mogą zidentyfikować osoby z nieco większym ryzykiem, które można regularnie badać lub zachęcać do rozwoju stylu życia w celu przeciwdziałania temu ryzyku. „Nie chcemy być zbyt deterministyczni w tej kwestii, ponieważ zwiększenie ryzyka nie jest determinujące” – mówi.
Tematy:
– genetyka
– choroba Alzheimera.
