Grupa białek wydaje się mieć kontrolę nad poziomem naprawy DNA, która zachodzi w naszych ciałach, określając, jak szybko mutacje gromadzą się w naszych komórkach przez całe życie – i mogą wpłynąć na tempo starzenia się i naszą długość życia.
„To bardzo niezawodny wskaźnik długości twojego życia, zarówno wśród ludzi, jak i innych zwierząt” – mówi Trey Ideker z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego. Jego zespół ma nadzieję znaleźć leki, które wydłużą życie przez poprawę poziomu naprawy DNA.
Inni badacze twierdzą, że dowody na to, że ten kompleks białkowy – grupa dwóch lub więcej białek, które fizycznie współdziałają w realizacji konkretnej funkcji biologicznej – wpływa na tempo mutacji są przekonujące, ale potrzebne są dalsze prace, aby potwierdzić związek z procesem starzenia się i długowiecznością.
Jednym z wyjaśnień starzenia się jest gromadzenie się mutacji w DNA komórek. W miarę jak się one kumulują, coraz więcej elementów komórkowych staje się wadliwych, co prowadzi do kaskadowych problemów.
„Komórki posiadają odpowiedniki ekip naprawczych, które wychodzą i naprawiają uszkodzone DNA, ale nie zawsze jest ich wystarczająco – poziom naprawy DNA jest zmienny, co jest prawdopodobnie głównie spowodowane genetyką”.
Obecnie zespół Idekera zgromadził kilka dowodów sugerujących, że kompleks białkowy o nazwie DREAM jest głównym regulatorem, który określa ten poziom naprawy – rodzaj kierownika ekip naprawczych. Każdy kompleks – który może istnieć w licznych, identycznych kopii w każdej komórce – powstaje poprzez połączenie kilku różnych białek, z akronimem DREAM odnoszącym się do nazw komponentów.
Początkowo sądzono, że DREAM kontroluje podział komórek, ale okazało się, że wyłącza również setki genów zaangażowanych w naprawę DNA, w tym gen BRCA2, który podnosi ryzyko raka piersi po zmutowaniu.
Zespół Idekera opracował pierwotnie miarę aktywności DREAM, analizując ponad 300 genów, które kontroluje, przy niższej aktywności genów oznaczającej wyższą aktywność DREAM. „To, co próbuje pokazać to badanie, jest próbą udowodnienia poza wszelkim wątpliwością, że wysoka aktywność DREAM jest szkodliwa dla starzenia się i długowieczności, a niska aktywność jest korzystna dla długowieczności,” mówi.
Korzystając z danych z badań innych grup dotyczących ponad 100 000 komórek myszy z różnych tkanek, badacze wykazali, że komórki o wyższej aktywności DREAM mają więcej mutacji. Następnie zanalizowali dane z 92 gatunków ssaków, znajdując silny związek między niską aktywnością DREAM a dłuższą maksymalną długością życia.
W innym etapie eksperymentu badacze analizowali dane z badań komórek 90 osób, w tym 80 z chorobą Alzheimera, stwierdzając związek między aktywnością DREAM a ryzykiem wystąpienia choroby.
Zespół również zmodyfikował genetycznie myszy, aby nie miały DREAM. Było to bardzo trudne – każde białko komponentowe ma swoją rolę, a DREAM jako całość pełni ważną funkcję w podziale komórek we wczesnym rozwoju, co oznacza, że myszy pozbawione tego nie przeżywają.
Aby obejść ten problem, zespół wyłączył DREAM, gdy myszy miały 8 tygodni, korzystając z systemu genetycznego uruchamianego przez lek. Myszy pozbawione DREAM miały mniej mutacji niż myszy niezmodyfikowane po śmierci z powodu starości – na przykład miały o 20 procent mniej delecji i insercji w ich komórkach mózgowych. Myszy pozbawione DREAM nie żyły dłużej, ale Ideker twierdzi, że dotyczy to sposobu, w jaki zostały zmodyfikowane. „Nie pokazuje on żadnego istotnego wydłużenia długowieczności, ale projekt eksperymentu był po prostu niewłaściwy, aby to zbadać,” mówi. „Teraz musimy przeprowadzić eksperyment poprawnie, gdzie możemy to związane z wydłużeniem życia.”
Mimo tego, Ideker uważa, że połączone dowody wskazują na jasny obraz. „Nasze wyniki pokazują, że DREAM to kluczowy gracz w procesie starzenia się, a z pewnością w gromadzeniu się mutacji życiowych,” mówi.
„To są nowe i ważne odkrycia,” mówi João Pedro de Magalhães z Uniwersytetu w Birmingham w Wielkiej Brytanii. „Dane dotyczące myszy pokazują związek przyczynowo-skutkowy między DREAM a poziomem mutacji.” Ale badacze nie udowodnili związku przyczynowo-skutkowego z starzeniem, twierdzi. „Aby to zrobić, musieliby pokazać, że myszy z niższymi poziomami mutacji żyją dłużej, czego dotąd nikt nie zrobił.”
Dlatego pomysł, że gromadzenie się mutacji odgrywa kluczową rolę w starzeniu, nadal musi być potwierdzony. Zwolennicy tego pomysłu, tak jak Ideker, zwracają uwagę na warunki, takie jak progeria, gdzie ludzie starzeją się przedwcześnie, związane z brakiem naprawy DNA. Inni, w tym de Magalhães, wskazują na brak dowodów na to, że gromadzenie się mutacji jest czynnikiem w normalnym procesie starzenia, z wyjątkiem zwiększenia ryzyka wystąpienia raka.
Nawet jeśli kompleks DREAM rzeczywiście odgrywa przyczynową rolę w starzeniu, jego wiele funkcji sprawi, że będzie trudno opracować leki. „Może się okazać, że pełna utrata funkcji DREAM, jak to zrobiliśmy, jest zbyt skrajna,” mówi członek zespołu Zane Koch, również z UCSD. „Częściowe hamowanie DREAM może być złotym środkiem, gdzie można zaobserwować wydłużenie życia.”
