Indol, cząsteczka składająca się z szóstoczłonowego pierścienia benzenowego zrośniętego z pięcioczłonowym pierścieniem zawierającym azot, stanowi główną strukturę wielu biologicznie aktywnych związków. Pochodne indolu, w których atomy wodoru są zastępowane przez różne grupy chemiczne, są naturalnie wytwarzane przez rośliny, grzyby, a nawet ludzkie ciało.
Z uwagi na swoje właściwości, indole zyskały uwagę jako trzon do syntezy szerokiej gamy leków. Od 2015 roku Amerykańska Agencja Żywności i Leków zatwierdziła 14 leków z grupy indoli do leczenia takich schorzeń jak migreny, infekcje czy nadciśnienie. Chemicy opracowali wiele strategii do łączenia różnych grup chemicznych z indolami. Niektóre podejścia wprowadzają nowe grupy bezpośrednio na pierścień, podczas gdy inne angażują tymczasowe zmiany strukturalne za pośrednictwem pośredników. Modyfikacja konkretnych pozycji na pierścieniu indolowym, jak na przykład węgiel C5, pozostaje wyzwaniem z powodu jego niskiej reaktywności.
W niedawno przeprowadzonym badaniu, badacze z Uniwersytetu Chiba w Japonii, opisali metodę selektywnego przyłączania grupy alkilowej do pozycji C5 indolu przy użyciu stosunkowo taniego katalizatora na bazie miedzi, co pozwoliło uzyskać pożądany produkt z wydajnościami do 91%. Ta metoda oferuje bardziej dostępne i skalowalne podejście do modyfikowania indoli, co może być szczególnie cenne w rozwoju leków.
Badanie, pod kierownictwem adiunkta Shingo Harady, w którego skład wchodzili Pan Tomohiro Isono, magister farmacji, Pani Mai Yanagawa, magister farmacji oraz Profesor Tetsuhiro Nemoto z Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Chiba, zostało opublikowane online w czasopiśmie Chemical Science.
„Opracowaliśmy bezpośrednią, regioselektywną reakcję funkcjonalizacji C5-H indoli pod działaniem katalizy miedzi. Powstałe związki zawierają cechy strukturalne powszechnie spotykane w naturalnych alkaloidach indolowych oraz związkach leczniczych, podkreślając użyteczność tego podejścia do wytwarzania biologicznie ważnych związków” – mówi Dr. Harada.
Reakcja wykorzystuje kareby, bardzo reaktywne związki węgla, które mogą tworzyć nowe wiązania węgiel-węgiel. Wcześniejsze badanie zespołu użyło karebów na bazie rodemowym do przyłączania grup na pozycji C4 indolu, kierując się nienasyconymi grupami enonowymi umieszczonymi w pozycji 3. W obecnym badaniu zastosowano podobną strategię, ale zmieniono warunki reakcji, aby celować w pozycję C5.
Badanie przetestowano na związku modelowym, N-benzylowym indolem z grupą enonową, razem z dimetylowymi α-diazomalonianami jako źródłem karebu i różnymi kombinacjami soli rodowych, miedzi i srebra jako katalizatorów. Początkowo pożądany C5-zfunkcjonalizowany produkt powstał tylko w niewielkich ilościach, ze wskaźnikami do 18%. Jednak po użyciu kombinacji soli miedzi i srebra (Cu(OAc)₂·H₂O i AgSbF₆), wydajność wzrosła do 62%. Po przeprowadzeniu dalszych optymalizacji, takich jak dostosowanie objętości rozpuszczalnika i zwiększenie stężenia, udało się poprawić wydajność do 77%.
Reakcja okazała się być bardzo wszechstronna, działając z szerokim zakresem indoli. Kiedy grupa enonowa została zastąpiona w pozycji 3 grupą benzolową, wydajność wzrosła do 91%. Udane reakcje zaobserwowano również z indolami zawierającymi inne grupy zastępcze, takie jak metoksybenzyl, alil i fenylo, otwierając drogę do syntezy różnorodnych cząsteczek.
Aby odkryć mechanizm reakcji, zespół przeprowadził obliczenia chemiczne kwantowe, które sugerowały, że kareb nie reaguje bezpośrednio w C5. Zamiast tego najpierw tworzy wiązanie w pozycji C4, tworząc naprężony trzyczłonowy pierścień. Następnie ten pośrednik przekształca się, przenosząc nowe wiązanie na pozycję C5. Katalizator miedzi odgrywa kluczową rolę w umożliwieniu tego procesu, stabilizując pośrednik i obniżając barierę energetyczną dla przekształcenia.
Ta strategia katalizy miedziowej oferuje niezawodne i opłacalne podejście do modyfikacji indoli w pozycji C5, produkcję związków, które silnie przypominają biologicznie aktywnych agencje oparte na indolach. Dr. Harada podkreśla potencjał metody dla odkrywania leków, mówiąc: „Chociaż może to nie spowodować znaczącej zmiany od razu, może stymulować stały postęp w odkrywaniu leków, prowadzący do małego, ale korzystnego długoterminowego wpływu.”
Zespół kontynuuje swoje badania, eksplorując inne reakcje metalo-karebów w celu opracowania bardziej selektywnych i efektywnych strategii dla konstruowania cząsteczek opartych na indolach, które pewnego dnia mogą przyczynić się do leczenia konkretnych chorób.
link źródłowy
