Terapia CAR T-komórkowa powoduje, że starzejące się jelita same się goją

Podczas starzenia się komórki wyściełające nasze jelito stopniowo tracą zdolność do regeneracji, co jest istotne dla utrzymania dobrego zdrowia układu odpornościowego. Jednak teraz naukowcy odwrócili ten proces u starszych myszy, korzystając z genetycznie zmodyfikowanych komórek układu odpornościowego.

Znana jako terapia komórek CAR T, ta metoda najczęściej wykorzystywana jest w leczeniu niektórych rodzajów nowotworów krwi. Polega ona na pobraniu próbki komórek odpornościowych osobnika, tzw. T-komorek, przeprogramowaniu ich w laboratorium, aby celować i zabijać komórki nowotworowe, mnożeniu ich, a następnie wprowadzeniu z powrotem do krwiobiegu. Wariacje tej techniki ostatnio także pokazały potencjał w leczeniu nowotworów stałych, a także w zapobieganiu zatkaniu tętnic i leczeniu autoimmunologicznej choroby tocznia.

W tej najnowszej studni, Semir Beyaz z Cold Spring Harbor Laboratory w stanie Nowy Jork i jego koledzy zastanawiali się nad potencjałem terapii w przywracaniu funkcji starzejącego się jelita. Chcieli skupić się na komórkach senescentnych. Te komórki, które nagromadzają się wraz z wiekiem, straciły zdolność do podziału, ale pozostają aktywne metabolicznie, uwalniając substancje chemiczne, które sprzyjają zapaleniu i przyspieszają dalsze starzenie się. Aby do nich dotrzeć, zespół skoncentrował się na białku zwanym uPAR, które jest wzbogacone na powierzchni komórek senescentnych.

„Spadek, który obserwujemy w starzejącym się jelicie, to deficyt sprawności komórek macierzystych, które odnawiają wewnętrzną wyściółkę jelita co trzy do pięciu dni” – mówi Beyaz. „Zahipetyzowaliśmy, że usunięcie 'nieodpowiednich’ komórek senescentnych zwiększyłoby zdolność regeneracyjną i sprawność komórek macierzystych u starych myszy.”

Aby przetestować ten pomysł, badacze zmodyfikowali komórki CAR T u starszych myszy, aby rozpoznawały uPAR na komórkach senescentnych i je usuwały. Po wprowadzeniu zmodyfikowanych komórek do myszy, zaobserwowano, że przywrócono aktywność i liczbę komórek macierzystych utrzymujących funkcję tkanki na poziomie przypominającym młodsze myszy. Poprawiono również wskaźniki integralności bariery jelitowej i zapalenia u tych starszych myszy w większym stopniu niż w innej grupie starszych myszy, które otrzymały terapię komórkami CAR T, które nie celowały specyficznie w uPAR.

„Gdy usunęliśmy te [senescentne] komórki za pomocą zmodyfikowanych komórek CAR T, nie tylko zatrzymaliśmy proces starzenia, ale obserwowaliśmy cofnięcie, w którym tkanka zaczęła zachowywać się podobnie do tkanki młodszych myszy” – mówi członek zespołu Corina Amor z Cold Spring Harbor Laboratory.

„To może w końcu umożliwić poprawę związanej z wiekiem degradacji funkcji jelita, co może zmniejszyć podatność na choroby takie jak zakażenia jelitowe, pogorszenie integralności strukturalnej jelita, a nawet nowotwory” – mówi Tuomas Tammela z Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku, który nie uczestniczył w badaniu. Dodaje jednak, że badacze muszą udowodnić, że ta metoda jest skuteczna i bezpieczna również u ludzi.

Członek zespołu, Onur Eskiocak, również z Cold Spring Harbor Laboratory, twierdzi, że szczególnie istotne jest odkrycie optymalnej „dawki” terapii, zanim zostanie przetestowana u ludzi. „Chociaż uPAR jest silnie obecny na komórkach nieodpowiednich senescent, niski poziom ekspresji uPAR może również istnieć na normalnych tkankach w innych warunkach” – dodaje.

Komórki senescentne nie zawsze są złymi wieściami – są związane z tłumieniem nowotworów i gojeniem ran. „Naukowcy nie podali raportu o tym, co dzieje się w innych tkankach, w których uPAR-ujemne są usunięte” – mówi Jesse Poganik z Harvard Medical School.

Generalnie nie leczymy samego starzenia się w ogólnie zdrowej osobie. Co więcej, terapia CAR-T jest kosztowna i logistycznie wymagająca do przeprowadzenia. To, wraz z utrzymującymi się obawami dotyczącymi bezpieczeństwa, oznacza, że podejście to prawdopodobnie nie będzie szeroko wprowadzane w celu odwrócenia skutków starzenia się w najbliższej przyszłości – twierdzi Joana Neves z King’s College London. „Dla wskazań profilaktycznych lub związanych z jakością życia, próg bezpieczeństwa jest wyższy niż w onkologii.”

Jednakże Beyaz utrzymuje, że odwrócenie spadku funkcji jelita podczas starzenia się było długo oczekiwanym celem, zwłaszcza że, jak twierdzi, nie ma skutecznych metod leczenia utrzymania zdrowia bariery jelitowej, gdy jej zdolności regeneracyjne są osłabione. Ta studnia jest krokiem we właściwym kierunku, pokazując, że możemy przywrócić tę istotną funkcję poprzez usunięcie komórek nieodpowiednich, które przyczyniają się do starzenia się – podkreśla.